青少年景东谈主脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南日本AV
中国接洽型病院学会冷落病分会，中国冷落病定约，北京冷落病诊疗与保障学会，青少年景东谈主脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南中国巨匠组
通讯作家：戴毅1，2，崔丽英1，2
中国医学科学院北京协和病院1神经科2疑难重症与冷落病国度要点实验室
基金模式：中央高水平病院临床科研业务费（2022-PUMCH-D-002）；本接洽为中国医学科学院冷落病接洽中心救济模式
著作开首：冷落病接洽，2023，2(1)：70-84.
【撮要】比年来，脊髓性肌萎缩症（SMA）在多学科详尽料理、疾病修正治愈药物等方面取得长足突出，赫然擢升了患者生涯期及生活质地。然则，对于年齿较大的青少年与成东谈主患者尚阻拦系统性临床诊疗指南圭表指导临床工作。基于循证医学原则，来自寰宇多家SMA诊疗中心的多学科巨匠经过充分筹商，收尾一问候见，为SMA临床圭表化诊疗提供迫切依据。
【症结词】脊髓性肌萎缩症；诊断；多学科料理；疾病修正治愈
本临床诊疗指南针对中国青少年景东谈主脊髓性肌萎缩症患者特色，网罗寰宇多家诊治中心参与。以多学科详尽诊疗为特色，包括神经科、影像科、情怀医学科、康复科、骨科、麻醉科、呼吸科、内分泌科、消化科、养分科、口腔科、药剂科共12个专科，198名巨匠共同编写。本指南将分三个部分在本刊一语气发表。本文为第一部分。
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概述
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由通顺神经元存活基因1 （survival motor neuron 1，SMN1）纯合缺失或突变导致脊髓前角通顺神经元及低位脑干通顺神经核退行性变，进而出现所左右肌肉进行性无力萎缩的下通顺神经元疾病。SMN1基因及相邻修饰基因SMN2位于5号染色体长臂的5q13区，因此又称为5q-SMA（OMIM＊600354）。另有一些致病基因可引起近似5q-SMA的临床表型，但总体发病率低，不在本指南筹商领域内。以下内容均针对5q-SMA张开。5q-SMA患者包括婴幼儿、儿童、青少年及成东谈主，本诊疗指南主要针对有近似诊治需求的成东谈主和青少年阶段患者。
SMA是最常见的遗传性神经肌肉病之一，诊断、治愈和料理工作波及神经科、儿科、康复科、骨科、呼吸科、养分科等多个科室。SMA在人人各个国度和东谈主种中的佩戴率和发病率离别不大，中国基于大范畴东谈主群筛查的数据裸露，SMA佩戴率约为1/56［1］，发病率约为每9788名活产婴儿有1例患儿［2］。1891年奥地利大夫Werdnig当先报谈了SMA［3］，1990年SMA致病基因被定位［4-5］，1995年被克隆［6］，随后建立了动物模子，针对病因的精确治愈研发参加快车谈。2016年起多种疾病修正治愈药物诺西那生（nusinersen）、zolgensma、利司扑兰(risdiplam)接踵获批上市。2019年，诺西那生参加中国并于2022年参加国度医疗保障目次。2021年，利司扑兰参加中国。跟着多学科料理的扩张和疾病修正药物的应用，患者生涯期显赫延迟，越来越多儿童SMA患者参加青少年期和成年期。除了病情较轻的3型、4型患者，2型致使1型SMA患者也能参加青少年期和成东谈主期。但青少年及成东谈主SMA患者的诊治与婴幼儿、儿童患者存在较大离别，濒临更多新的挑战。固然此前国表里已有多个指南、共鸣发表［7-13］，但或主要针对儿童患者料理，或聚焦于诊断、产前诊断等方面，而对于青少年、成年SMA患者，国表里均阻拦系统全面的临床诊疗指南。
本诊疗指南参照国表里最新SMA临床接洽左证［7-10，12-13］，由具有SMA执行诊治训戒的多学科巨匠结合中国具体国情共同接洽草拟。咱们推出这一具有实用价值的诊疗指南，以细巧化多学科料理为中枢，涵盖青少年景东谈主疾病分型探讨、儿童期向青少年景东谈主期诊疗连结、疾病评估妙技探索等内容，旨在鼓舞中国青少年、成年SMA患者的圭表化诊疗，进一步改善成东谈主SMA患者预后。
本指南仍是在国际实践指南注册与透明化平台注册，注册号：IPGRP-2022CN383；指南按不同专科共组建12个巨匠组，分别是神经组、影像组、情怀医学组、康复组、骨科组、麻醉组、呼吸组、内分泌组、消化组、养分组、口腔组和药剂组。参与指南制定的通盘成员均签署了利益突破声明，声明均不存在与指南制定平直或迤逦联系的利益突破。指南工作组春联系左证进行了系统检索、分析和评价。推选强度和左证级别门径参考国际国内指南和常用门径，具体见表1。
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临床发达及分型
SMA为常染色体隐性遗传，常常父母两边为佩戴者，新发突变少，常常无中枢家系同族兄妹之外的眷属史。SMA主要临床发达为对称性肌肉无力萎缩、肌张力下跌。婴儿起病类型，常诞生后即有软婴发达，通顺发育赫然拖拉，无法获取坐、站等通顺里程碑，而后出现通顺功能倒退、呼吸肌无力等，多短寿。幼儿起病者可出现通顺发育迟缓，常可有顷获取独坐、站立等功能，随后丧失这些通顺功能，出现脊柱侧凸、要道无理和呼吸零落等。儿童青少年起病类型则常常可获取迫切通顺里程碑，但之后出现从下肢近端肇始，进取肢近端、看成远端和头颈部发展的进行性肌肉无力萎缩，通顺功能缓缓丧失，晚期合并脊柱侧凸、要道挛缩、张口受限、呼吸贫乏等。
SMA起病年齿和病情进展相反大，从诞生前至成东谈主期均可发病，进展速率快慢也有较大相反。致病基因定位前曾被觉得是不同疾病，于今在线东谈主类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）仍对这些表型赋予不同编号。1990年，轻重不同疾病的致病基因定位于5号染色体长臂吞并区域，最终被阐明为吞并疾病。根据起病年齿及能达到的最大通顺里程碑将SMA分为1型、2型和3型［14］。而后又将1、2、3型细分亚型，并添加0型和4型。SMN2拷贝数是公认的影响疾病严重程度和进展速率的主要身分（表2）。
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SMA国际分型受到泛泛认同，但在波及青少年和成东谈主的分型上却较为朦拢，未能将病情严重程度和功能状态不同的患者分开。如按当今的分型界说，SMA-3b型患者，既包括10岁前就丧失行走身手，后期出现严重脊柱侧凸的患者，又包括10余岁起病，40～50岁后仍可行走，生涯期和生活质地接近正常的患者。这些病情轻重迥异的患者分在吞并分型中，不利于应用临床分型赐与不同病情患者细巧诊治。本文忽视将SMA国际分型中的3型进行必要讲明和少许调整，并加多SMA-3c型，以期更好地用于青少年景东谈主患者，具体见表3。新的分型调整仍需在临床实践中得到锤真金不怕火和优化。此外，已陆续报谈佩戴SMN1基因齐备失能突变的极少数东谈主可终身无临床发达（可能有临床下发达，如肌电图请示神经源性毁伤）。
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推选成见：SMA起病年齿与病情进展相反大，忽视在既往国际公认的SMA分型基础上，针对青少年及成东谈主SMA患者给出更为明晰的分型门径（Ⅱ级推选，D级左证）。翻新版新分型有待在今后临床实践中连续锤真金不怕火。
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诊断与辨别诊断
3.1 诊断
病史特色：青少年、成东谈主SMA患者发达为藏隐起病、缓慢进展的肢体无力萎缩，从下肢近端肇始，以蹲起、上楼身手下跌为开动发达，后进取肢近端、高下肢远端、躯干肌群、呼吸肌及球部肌肉进展。病程常达数年，致使数十年。部分患者可合并肉跳感，早期多无吞咽贫乏、言语不清等症状，可伴轻度脊柱侧弯及要道挛缩。青少年、成东谈主SMA患者助长发育方面，虽通顺发育略过期，但基本可获取沿途通顺里程碑。智能正常，无嗅觉畸形、尿便拦阻。少部分患者家庭有常染色体隐性遗传眷属史。
体格查抄：智能正常。典型体征为肢体近端（包括肢带肌）为重，双侧对称的看成肌力下跌伴肌肉萎缩，腱反射减低或隐没、病理征阴性。部分晚期患者可出现张口贫乏、舌肌纤颤、咽反射减低等体征，无眼外肌受累。浅深嗅觉查体正常［15］。详尽病史查体，临床诊断商量下通顺单元疾病。锤真金不怕火查抄：血肌酶谱可见肌酸激酶（creatine kinase，CK）正常或轻度升高，常常在正常上限3倍以内，青丁壮疾病进展较快或合并肌肉抽搐时，可达正常上限5倍以上。电生理查抄请示泛泛神经源性毁伤，神经传导速率常常正常，复合肌肉动作电位（compound muscle action potential， CMAP）波幅赫然减低。部分患者肌电图可见一丝自觉电位。如患者处于病程晚期，电生理查抄在差异通顺神经轴索、髓鞘受累或神经源性、肌源性毁伤时可能存在贫乏。凭借准确的电生理查抄赶走，可临床细现时通顺神经元详尽征，脊髓前角或通顺轴索受累。
基因检测：SMA是常染色体隐性遗传疾病，确诊需进行基因检测。对于临床疑诊SMA患者，一般先聘用多重团结探针扩增时间（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）检测SMN1和SMN2基因拷贝数，若阐明SMN1基因拷贝数为0，则诊断明确。如拷贝数为1，而临床仍高度怀疑SMA，则可完善长片断团员酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）、巢氏PCR或RT克隆测序，查找SMN1有无致病性轻飘突变。90%～95%的SMA患者由SMN1基因外显子7纯合缺失所致，剩余患者则由SMN1基因杂合缺失合并点突变所致，具体基因诊断经过可参考《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断巨匠共鸣》［8］。
诊断经过小结：慢性对称性，以近端为主的肢体无力萎缩，查体腱反射减退、病理征阴性，未见嗅觉畸形。电生理查抄进一步定位至脊髓前角或通顺轴索受累。最终通过基因检测确诊SMA。
3.2 辨别诊断
若基因检测摈斥5q-SMA或无法确诊5q-SMA，则需商量其他导致下通顺神经元详尽征的可能病因。在进一步阐明病史、体征的基础上，可完善肌肉MR、腰椎穿刺脑脊液锤真金不怕火、肌肉活检、神经活检，以及更泛泛的基因检测等，匡助确诊。对于临床评估，稀奇是电生理查抄明细目位于脊髓前角或通顺轴索受累的其他累及青少年、成年期的遗传性疾病，主要辨别诊断如下。
肌萎缩侧索硬化：常常中年后起病，病情进展快，除下通顺神经元外，累及上通顺神经元，出现锥体束征。多为散逸型，少部分为眷属性（SOD1、FUS等基因突变导致）。
脊髓延髓性肌萎缩症（Kennedy病）：男性患病，常40岁傍边起病，进展缓慢。除下通顺神经元受累外，可出现嗅觉神经传导畸形，还可出现雄激素功能不及等其他发达。可有X连锁隐性遗传眷属史。由AR基因CAG重迭序列增多所致。
非5q-SMA：临床发达和电生理查抄赶走均与SMA相似，肢体远端无力萎缩常更赫然。由DYNC1H1、CHCHD10等基因劣势所致。辨别诊断贫乏，只可通过基因检测最终确诊。
SMA叠加详尽征：在SMA典型下通顺神经元受累发达外，合并其他临床发达，如严重要道挛缩、小脑萎缩、肌阵挛癫痫等。由VRK1、ASAH1等基因劣势所致。根据临床特色请示，通过基因检测确诊。
远端型遗传性通顺精神病：本病主要发达为周围神经通顺轴索受损，以肢体远端无力萎缩赫然为主。但临床辨别上难以与前角通顺神经元受累齐备分开。由SIGMAR1、DCTN1等基因劣势所致，需基因检测最终确诊。
遗传性通顺嗅觉周围精神病（腓骨肌萎缩症）2型：本病累及周围神经，以轴索受累为主，通顺神经、嗅觉神经均受累。固然患者可无嗅觉症状，但电生理查抄请示通顺神经轴索和嗅觉神经轴索均受损。肢体无力萎缩常常以远端为重。由MFN2、HSPB1等基因劣势导致，需基因检测确诊。
肢带型肌养分不良：常常青少年至成年期起病，发达为肢带肌及肢体近端肌肉无力萎缩，呈缓慢进展。肌电图请示肌源性毁伤，很多类型血肌酸激酶显赫增高。由CAPN3、DYSF等基因劣势所致。基因检测、肌肉活检分子病理可匡助确诊。
推选成见：临床诊断下通顺神经元详尽征，合乎下肢近端起病特色，需商量SMA。聘用靶向突变分析进行分子遗传学诊断，若阐明SMN1基因7番外显子纯合缺失可确诊SMA。若SMN1基因杂合缺失，则需进一走路特殊Sanger测序，明确未缺失SMN1基因是否存在致病性轻飘突变（Ⅰ级推选，C级左证）。
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药物治愈
4.1 疾病修正治愈药物
针对SMA基因劣势及病理生理机制，通过不同妙技擢升SMN卵白水平，从而调动疾病发展程度的治愈药物，称为疾病修正治愈（disease modifying treatment，DMT）药物。当今SMA已有3种DMT药物在人人领域内上市。
4.1.1 诺西那生
诺西那生是一种反义寡核苷酸药物，需鞘内打针。长度为18核苷酸，与SMN2基因前体mRNA上内含子7的ISS-N1区段互补，可与剪切调控因子hnRNP A1竞争结合该区段，收缩hnRNP A1的作用，使更多SMN2基因外显子7剪切参加老到mRNA，从而转录产生包含7番外显子的全长mRNA。在翻译阶段，全长mRNA生成正常SMN卵白首挥生理作用。经过盛大临床前接洽初步证实其灵验性、安全性后，在临床试验阶段，主要的Ⅲ期临床试考左证如下。CHERISH/SHINE（NCT02292537）：一项国际多中心，随即、双盲、假操作对照接洽，共纳入126例2型和3型SMA患者。治愈15个月后，诺西那生组Hammersmith通顺功能量表扩展版（Hammersmith functional motor scale expanded，HFMSE）评分较基线平均提高3.9分，对照组平均下跌1.0分（P=0.000 000 1）。诺西那生组上肢模块测试翻新版（revised upper limb module，RULM）评分较基线平均加多4.2分。扩缓期SHINE（the stroke hyperglycemia insulin network effort）接洽裸露，合手续接纳诺西那生治愈通顺功能进一步改善。安全性方面，诺西那生组与对照组的合座不良事件发生率相似，诺西那生组危险不良事件更少［16］。ENDEAR/ SHINE（NCT02193074）：一项国际多中心、随即、双盲、假操作对照接洽，共纳入121例1型SMA患者。治愈13个月后，诺西那生组患者的无事件生涯率为61%，对照组为32%（P=0.005）；诺西那生组总死字率较对照组缩小63%；诺西那生组达到Hammersmith婴儿神经系统评估第二部分（Hammersmith neurolo-gical examination section-2， HINE-2)通顺里程碑应答的患者比例为51%，对照组为0（P＜0.0001）。诺西那生组费城儿童病院婴儿神经肌肉疾病测试（children's hospital of Philadelphia infant test of neuromu-scular disoeders， CHOP-INTEND）评分提高≥4分的患者比例为71%，对照组为3%（P＜0.001）。扩缓期SHINE 接洽裸露，诺西那助弥远治愈合手续擢升通顺身手。安全性方面，诺西那生治愈严重不良事件、危险不良事件，以及因不良事件而停药的比例均低于对照组［17］。上市后真确世界接洽方面，一项德国前瞻性、多中心不雅察性部队接洽共纳入173例接纳诺西那生治愈至少6个月的青少年、成东谈主SMA患者（年齿领域16～65岁），随访14月的赶走裸露，诺西那生显赫提高患者的HFMSE评分（较基线加多3.12分，95% CI：2.06～4.19，P＜0.0001）、6分钟走路试验（6 minutes walk test，6MWT）（较基线加多46 m，95% CI：25.4～66.6，P＜0.0001）和RULM评分（较基线加多1.09分，95% CI：0.62～1.55，P＜0.0001）。随访期内未论说严重不良事件［18］。此外，多项真确世界接洽赶走已发表。Gavriilaki等［19］发表系统追忆和集合分析，共纳入7个病例系列和5个部队接洽中的428例SMA患者，裸露诺西那生能显赫改善HFMSE评分（门径化平均差0.17，95% CI：0.01～0.33）和RULM评分（门径化平均差0.22，95% CI：0.06～0.38），43.3% HFMSE和38.9% RULM的评分改善达到临床真谛。对于育龄期患者，诺西那生对于生殖的影响尚不解确。动物实验未发现赫然生殖毒性。
推选成见：诺西那生的多个随即对照临床试验及真确世界接洽赶走、集合分析，证实其用于SMA治愈的灵验性和安全性（Ⅰ级推选，A级左证）。
4.1.2 利司扑兰
利司扑兰是一种口服小分子药物，相同针对SMN2基因前体mRNA的剪切调度。其与SMN2基因前体mRNA外显子7上的剪切增强子2（ESE2）及内含子7的5'剪切位点（5'-ss）三维结构相结合，提高U1 snRNP的识别和结称身手，U1 snRNP与前体mRNA结合后，使得更多外显子7得以剪切参加老到mRNA，生周密长mRNA，进一步翻译生成正常SMN卵白首挥生理作用。完成临床前接洽后，参加临床试验阶段。其中SUNFISH接洽（NCT02908685）［20］为Ⅲ期国际多中心（包括中国）双盲、随即、抚慰剂对照接洽，分为剂量探索和疗效考证2个部分。共纳入180例2～25岁的2型与不行行走的3型患者。以2:1的比例随即分派到治愈组与抚慰剂组。在第12个月，与接纳抚慰剂治愈的患者比较，接纳利司扑兰治愈的患者通顺功能测试（motor function measure 32，MFM32)总分较基线改善更多，治愈组与抚慰剂组的相反为1.55（95% CI：0.30～2.81，P=0.016）。安全性方面，无导致退出、剂量调整或中断治愈的不良事件。2020年获批上市，真确世界接洽数据仍在积贮中。对于育龄期患者，需按讲明书要求调整用药。
推选成见：利司扑兰领有年齿跨度大及不同疾病状态患者的高质地随即对照临床试验赶走，且其中包含中国SMA患者数据，初步证实了灵验性和安全性（Ⅰ级推选，B级左证）。
4.1.3 Zolgensma（OAV-101）
Zolgensma（OAV-101）是一种基因替代治愈药物。由重组腺联系病毒9型（adeno-associated virus-9，AAV9）载体运载，并改造其基因拼装载SMN1基因编码DNA序列及配套启动子、增强子、内含子、polyA尾等。病毒载体参加通顺神经元后，导入的外源基因组独处存在，不整合入东谈主体基因组，并源流合手续转录翻译产生SMN卵白，阐发相应生理作用。该基因替代治愈药物在好意思国完成临床前接洽和临床试验，2019年批准用于2岁以下的SMA患儿，当今尚未在中国获批上市。其最新鞘内打针人人多中心临床试验已在中国大陆同步开展。
4.2 其他药物
除了上述针对基因劣势、靶向SMN卵白擢升的DMT药物，还有针对SMA其他病理生理过程的药物在不同研发阶段，如钙离子强健剂（reldesemtiv）、myostatin单克隆抗体（SRK-015）等。一些已上市的药物，如沙丁胺醇、丙戊酸钠，也有一丝超讲明书应用。
4.3 结伙用药日本AV
不同DMT药物的结伙应用或序贯应用已有一丝患者在真确世界中进行尝试，但尚阻拦临床接洽左证讲明其疗效和安全性。此外，有临床前接洽发现DMT药物与其他药物联用可能擢升治愈后果［24］，有待临床接洽进一步不雅察安全性、灵验性并设定例范使用设施。
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遗传盘问及产前诊断
SMA作为常染色体隐性遗传疾病，绝大多数情况下，患者父母均为佩戴者，从而导致1/4概率生养SMA患儿。佩戴者成婚生养时均需遗传盘问，必要时产前诊断。忽视SMA患者父母在生殖遗传科进行遗传盘问，指导再次生养产前诊断。
轻型SMA患者如准备生养，后代患病风险主要由其细君SMN1基因情况所决定，应答其细君进行佩戴者检测，若其细君亦为佩戴者，则应进行产前诊断［21-22］。联系检测及所需选定措施，忽视生殖遗传科就诊。此外，患者后代势必佩戴SMN1致病突变，在生养时也应进行细君佩戴者检测，必要时需行产前诊断。
对于无SMA眷属史的一般细君，若有评估生养SMA患儿风险的意愿，也可进行孕前筛查。忽视生殖遗传科就诊，闪耀遗传盘问后，安排筛查。
推选成见：SMA患者孕育后代时，应答其细君进行佩戴者检测，若其细君亦为佩戴者，则应进行产前诊断（Ⅰ级推选，C级左证）。至若妇两边均佩戴SMN1基因突变，需进行产前诊断（Ⅰ级推选，C级左证）。
（本部分握管东谈主：戴毅 杨洵哲）
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多学科详尽料理
SMA患者在通顺功能缓缓下跌形成肉体残疾后，会缓缓出现脊柱侧凸、要道挛缩、胸廓变形、呼吸功能不全、骨质疏松、张口受限、吞咽贫乏、胃食管反流、养分不良/养分充足等波及多系统的毁伤症状，因而多学科详尽料理对SMA患者至关迫切。多学科详尽料理已证实粗略延迟患者寿命、提高患者生活质地［11-13，23］。结合当今国表里文件及国内多家医疗机构的训戒，咱们推选建树SMA多学科详尽料理团队（multidisciplinary team，MDT）。该团队由成东谈主神经内科或赤子神经内科大夫进行全面统筹、合作，制订疾病料理贪图，康复科、骨科、麻醉科、呼吸科、消化科、养分科、内分泌科、口腔科、情怀科、药剂科、影像科等多学科巨匠参与，不固执于单一的多科诊断模式，而是如期对患者病情进行动态评估，根据患者的病情变化，取舍参与料理的科室领域，同期赐与前瞻性的料理和随诊忽视，制订个体化的详尽诊疗决策。多学科诊疗亦然本指南的要点部分，由参与SMA诊疗的各学科医师分别建树巨匠组，筹商制订各学科诊疗料理忽视。
推选成见：诊疗中心应建树SMA多学科详尽料理团队（MDT）为SMA患者制订个体化详尽诊治及随访决策（Ⅰ级推选，C级左证）。
6.1 神经科诊疗料理
6.1.1 统筹制订用药决策及随访评估贪图
患者的临床诊断及基因确诊常常由神经科医师完成。一朝明确诊断，需对患者病情进行全面分析，细目临床分型，组织联系科室开展全面、闪耀的多学科评估，有针对性的从通顺功能、脊柱侧凸情况、张口吞咽功能、养分景况、呼吸功能、心血管景况、家庭救济要求等多个维度来制订和调整详尽治愈的实施决策。诺西那生是需要鞘内打针给药的DMT药物，评估患者诺西那生鞘内打针的难易程度，是否存在重度脊柱侧凸，以及患者实施鞘内打针的合座耐受度亦然初次全面评估的迫切内容。初次鞘内打针前的全面评估推选模式详见表4。同期，神经科医师需要为患者制订弥远治愈随诊贪图，奉告患者下次随诊治愈时辰。神经科医师的作用集结于通盘这个词治愈过程，也需要积极与患者过火家属调换治愈情况及后续贪图，取得患者过火家属的全面配合。
SMA是缓缓进展性疾病，疾病的实质决定患者需要在MDT团队进行弥远随访，从而了解治愈后的病情变化情况并实时调整随诊治愈决策。一般来讲，随访终止最长不应突出1年。各项评估的具体复查终止，根据患者病情阶段、执行病情及联系查抄赶走共同细目。
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6.1.1.1 通顺功能评估 根据患者病情所处阶段取舍安妥的临床评斟酌表，如HFMSE、RULM、CHOP-ATEND、MRC肌力分级、肌萎缩侧索硬化功能量表（amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale，ALSFRS）等进行通顺功能的量化评估，详见多学科详尽料理-康复科部分(本刊后续报谈）。在此基础上为患者设定合乎执行的个体化治愈场地，并作念好弥远随访不雅察。与患者（过火家属）充分调换，匡助患者（过火家属）树直立确的治愈预期。
6.1.1.2 脊柱侧凸与鞘内打针方式 SMA患者跟着年齿增长、病程延迟，常会出现不同程度的脊柱侧凸。针对不轸恤况患者需聘用不同鞘内打针方式。
（1）对于无脊柱侧凸或仅有轻度脊柱侧凸的SMA患者来说，患者序贯鞘内打针治愈的难度较低，不错进行老例鞘内打针给药。
（2）对于合并重度脊柱侧凸的患者，则由鞘内打针训戒丰富的医师在超声指引、CT指引或X线C臂指引下进行腰椎或颈椎穿刺及鞘内打针给药。并与患者过火家属充分筹商骨科矫形手术意愿与手术指征。
（3）对于具有骨科矫形手术指征和意愿的患者，若骨科、麻醉科专科医师全面评估后商量患者不错耐受手术，再与患者（过火家属）进行充分调换，结合患者自己情况，取舍先行骨科矫形手术、再启动DMT，或先启动DMT、择期行骨科矫形手术。值得谨防的是，因骨科矫形手术可能导致后期鞘内打针难度增大，推选在骨科矫形手术中，根据后续鞘内打针治愈的需要预设穿刺旅途，在对应的椎板过失钳除部分骨组织，适当扩大穿刺过失。此外，若患者的养分景况或呼吸功能较差，经过麻醉科、骨科评估暂时无法耐受骨科矫形手术，可商量先进行DMT药物治愈和详尽料理，待患者联系情况有所改善后，再启动骨科矫形手术的评估工作。详见多学科详尽料理-骨科部分(本刊后续报谈）。
（4）对于合并重度脊柱侧弯、腰椎穿刺贫乏的患者，有训戒的中心可商量实施超声实时指引下颈椎穿刺给药，或在征得患者过火家属充分知情得意的情况下，尝试通过外科手术进行蛛网膜下腔置管，用于后续用药。此外，也可忽视口服药物治愈。
推选成见：根据通顺功能的量化得分及详尽评估赶走协助患者（过火家属）建立合理的治愈预期（Ⅰ级推选，C级左证）。充分商量患者脊柱侧凸、养分景况等多方面身分，在与患者充分调换的基础上，共同细目个体化的鞘内打针方式（Ⅰ级推选，C级左证）。
6.1.2 治愈后的神经系统通顺功能评估
治愈后通顺功能评估除通顺功能量表外，还包括神经科医师完成的神经系统客不雅查体、神经电生理评估两个方面。此外，可衣裳征战、辛勤交互等新兴评估方式也在积极探索中。如期对患者治愈后的通顺功能进行评价，不仅能匡助患者坚强弥远治愈的信心，还能为SMA药物治愈弥远疗效评价提供客不雅数据。
6.1.2.1 神经系统体格查抄与病情变化纪录 主要包括全面肌力查抄（MRC六级肌力评定）、构音及吞咽功能评估、是否存在张口受限、要道行径度评估及脊柱侧凸评估等方面。稀奇是通顺功能评斟酌表不行捕捉的隐微变化，可通过针对性查体客不雅纪录这些功能调动。
饱读舞患者和照料者在每次随诊评估时主动论说以前这一阶段我方体会或照料者不雅察到的通盘隐微变化，补充通顺功能评斟酌表的局限性。神经科医师也要将这些生活中的功能变化闪耀纪录在随诊病历中，供后期追忆或临床接洽参考。
6.1.2.2 神经电生理评估 神经电生理查抄不错量化评估通顺单元的功能及数目变化。在外洋的多项接洽中，CMAP波幅、通顺单元计数(motor unit number estimation，MUNE)等电生理贪图岂论是在针对青少年SMA患者及成东谈主SMA患者的当然史接洽，如故在DMT后的疗效评估方面，均有所应用。但限于电生理查抄所需要求和专科要求，并不要求通盘病院和解开展，仅推选有要求的病院根据执行情况和临床科研需求开展查抄。
（1）通顺神经传导测定（motor conduction velocity，MCV）。在MCV查抄中，SMA患者主要关注的贪图是CMAP。因为SMA的病理生理机制是以通顺神经元凋一火继发通顺轴索毁伤，而通顺神经传导测定中的其他贪图，如远端通顺逃匿期及神经传导速率主要反应髓鞘功能。CMAP波幅大小代表刺激特定神经激活的通顺单元及相应肌纤维的总和目。盛大的接洽将CMAP波幅作为次要预后贪图。在外洋的一项针对儿童SMA患者的诺西那生治愈接洽中不雅察到，跟着患儿通顺功能的合手续改善及病情趋于强健，CMAP波幅也相对强健［25］。
（2） MUNE。MUNE是从宏不雅的角度，定量评价某神经所左右的一块骨骼肌或肌群总的、有功能的通顺单元数目，具有无创性的优点，相较于CMAP愈加敏锐，更适用于通顺单元数目的如期评估。就检测的不适感和便利性而言，患者对通顺单元数目指数（motorunit number index，MUNIX）的耐受性可能更好。现阶段尚需更多的临床接洽匡助明确MUNE在SMA患者疗效评估中的价值，尤其是怎样根据患者的病程及病情严重程度来联想个性化的查抄计谋，以期达到精确评估的遵守。
推选成见：通过神经系统客不雅查体及神经电生理查抄对治愈前后的通顺功能变化进行评估，有助于了解患者病情变化（Ⅱ级推选，B级左证）。
（本部分握管东谈主：戴毅 杨洵哲）
6.2 影像科诊疗料理
SMA发病率低，阻拦特征性影像学风光，影像学联系接洽的文件较少。根据SMA患者的临床发达及受累部位，影像学主要用于评估疾病的严重程度、随访病程进展和实时发现并发症。忽视根据临床需求取舍合适的查抄设施。
6.2.1 X线查抄
SMA患者容易出现脊柱侧凸及后凸， X线查抄是评估骨骼系统的首选查抄设施。全脊柱X线可评估是否存在脊柱侧凸或后凸，有无并发的椎体发育无理，测量Cobb角以评估侧后凸的严重程度及进展速率。除拍摄全脊柱正侧位X线片外，忽视同期行前屈、后伸及傍边侧屈位以全面评估脊柱行径度［12］。SMA 患者常合并骨质疏松。腰椎和股骨颈的双能X射线领受法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）价钱便宜，辐照剂量低，可准确测量骨密度，反应骨量减少的程度。固然阻拦儿童不同庚齿段的骨密度门径数据，但DEXA对SMA青少年、成东谈主患者的随访不雅察有一定的真谛。
推选成见：SMA患者应规定随访，每年老例行一次全脊柱 X 线及 DEXA 查抄（Ⅱ级推选，C级左证）。
6.2.2 CT
CT扫描用于对全脊柱椎体及附件骨质结构的进一步不雅察，多平面重建及容积成像能全面裸露脊柱的三维结构。对于合并重度脊柱侧凸的患者，可由鞘内打针训戒丰富的医师在 CT指引下进行腰椎或颈椎穿刺及鞘内打针给药。在SMA患者发生外伤时，CT不仅能明确是否存在骨折，也可明晰裸露骨撅断端之间的相互关系。CT的流毒是软组织分辨率低，且存在辐照，是以较少用于评估肌肉的萎缩程度。
SMA可累及呼吸肌，常因呼吸功能拦阻而并发肺部感染，胸部CT可用于评估患者有无合并肺部感染和肺不张等并发症。SMA 也易发生不同程度的肺功能毁伤，如可出现用劲肺活量（forced vital capacity， FVC）、1秒用劲呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）下跌［26］。对于一些不行耐受或者无法充分派合老例肺功能查抄的患者，行基于CT的吸气末与呼气末双期相肺容积定量测量及平均CT值测量，不错反应患者的肺通气功能状态，作为老例肺功能查抄的补充，有助于联系SMA患者的多学科个体化料理。
推选成见：SMA患者可行全脊柱CT扫描与重建，在CT指引下实施鞘内打针及诈欺CT评估肺功能（Ⅱ级推选，D级左证）。
6.2.3 MRI
MRI具有无辐照、软组织分辨率高及多场地多参数成像的上风，对肌肉病变的裸露优于其他影像学查抄设施。SMA 患者发达为以下肢近端肇始、缓慢进展的看成无力萎缩。评估下肢肌肉的萎缩程度可行相应部位的MRI。查抄时尽量使用大成像野（field of view， FOV），同期评估双侧肢体受累情况。常用轴位和冠状位成像，查抄序列包括：T1WI 能明晰裸露肌肉的剖解结构，评估肌肉是否存在脂肪浸润及脂肪浸润的严重程度；短时辰回转收复（short time inversion recovery，STIR）相或脂肪防止的 T2WI 用于裸露肌肉是否存在水肿［27］。基于水脂化学位移（DIXON 法）的 T2WI一次会聚能同期获取水脂分离图像，同期评价肌肉的脂肪浸润和水肿。在肌肉活检前行 MRI 查抄有助于取舍活检部位，缩小活检的假阴性。
大多数神经肌肉疾病的早期阶段，肌肉在 STIR 相或脂肪防止的 T2WI呈轻中度高信号，请示水肿。SMA患者是否有肌肉水肿的影像发达尚不解确。SMA患者的主要MRI发达为肌肉内脂肪浸润和肌肉萎缩。脂肪浸润在T1WI及T2WI均呈高信号，压脂序列为低信号，与皮下脂肪的信号特色近似。个案报谈［28］SMA患者大腿肌肉重度萎缩时，长收肌受累仍较轻，呈现“豁免”发达，该肌肉受累模式可能有助于与其他神经肌肉疾病辨别诊断。
对肌肉脂肪浸润严重程度的进一步评估有半定量评分法和定量法。半定量评分法基于老例 MRI 扫描序列， 将肌肉脂肪浸润程度东谈主为分为 5级（0分：无脂肪浸润；1分：＜30%脂肪浸润；2分：30%～60%脂肪浸润；3分：＞60%脂肪浸润；4分：沿途肌肉均为脂肪所代替）［29］。定量法可使用 MRI征战供应商提供的脂肪定量序列，以测量肌肉脂肪分数（fat fraction，FF）。岂论是半定量评分法如故定量法，均仅限于科研阶段，尚未老例应用于临床评价。
对于SMA患者脑组织影像调动的接洽很少，唯一少数报谈。对 SMA 0型和1型的个案报谈裸露，部分患者可见泛泛的大脑半球皮层萎缩，有的患者可见泛泛的白质萎缩，也有患者可见丘脑和壳核的畸形信号［30］。而对于成东谈主型SMA，一项接洽比较了25例SMA 3型和4型患者与正常对照，患者与对照组之间皮层厚度、灰质体积及白质体积均无赫然统计学相反，SMA 患者通顺皮层灰质密度高于正常对照者，可能为代偿性调动［31］。此外，成东谈主SMA 3型或4型患者小脑的某些区域也有赫然的萎缩［32］。
对于SMA患者脊髓影像学调动的报谈较少。有接洽裸露成东谈主SMA患者的颈髓横截面积，与正常对照者之间有统计学相反，赫然小于正常对照者［31］；也有接洽（包括儿童及成东谈主，SMA 2型和3型）赶走裸露 SMA 患者和正常对照者之间颈髓横截面积无统计学相反［33］。
推选成见：MRI可用于SMA患者肌肉萎缩程度、病情进展的客不雅评估妙技，在积贮更多数据后，有望用于临床评估（Ⅲ级推选，D级左证）。
在影像学评估方面，对于SMA患者神经系统影像调动的接洽有限，病例数较少，有待于进一步接洽。
（本部分握管东谈主：王凤丹 宋兰 有慧）
6.3 情怀医学科诊疗料理
由于对于SMA联系精表情怀监测和料理的参考文件有限，因此本部安分容的形成主若是参考其他慢性疾病的精表情怀问题进行制定。本内容强调救济性、资源取向情怀治愈的原则，意思意思患者、大夫的感受，以及医患关系体验。
对SMA患者过火家东谈主的全面照顾和照看须包括对其精表情怀健康的监测和料理。详尽情怀料理当处置患者社会和剖析发展、生活质地，以及影响患者家庭功能的身分，具体需求根据患者年齿和 SMA亚型而异。在SMA料理团队中应当配备情怀健康方面的临床大夫，包括神经科、精神科、养分科、通顺康复科等，以及在匡助慢性疾病患者方面有专科训戒的情怀治愈师和社会工作者等。
6.3.1 基本情怀监测和料理
基本情怀监测和料理包括［34］：在患者疾病诊断前、刚刚获取疾病诊断后、治愈过程中、以及疾病发生进展等症结时辰节点上进行情怀评估；在各科就诊过程中，谨防评估患者精表情怀健康水和缓生活质地；非精神科大夫不错使用结构化评估用具，对患者完成情怀评估，举例，9项患者健康问卷（patient health questionnire-9，PHQ-9)、7项泛泛性慌张拦阻量表（generalized anxiety disorde-7，GAD-7)、90项症状清单（symptom check list 90，SCL-90)、慌张自评量表（self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS)等。在要求许可的情况下，不错商量使用MINI对患者进行精表情怀测评。对于评分畸形者，饱读舞转诊精神科；同期关注患者家属（父母、昆季姐妹等）及照护者的情怀健康景况。
推选成见：SMA患者及家庭需在诊断症结时辰点及弥远随诊治愈过程中进行情怀监测和料理，老例结构化评估用具发现畸形者，忽视转诊精神科（Ⅱ级推选，D级左证）。
6.3.2 不同庚齿和亚型SMA患者的精表情怀特色
6.3.2.1 SMA儿童、青少年患者 儿童和青少年处于剖析、情怀缓缓发育老到的特殊时期，赐与情怀治愈前，需充分了解这一年齿段患者的精表情怀特色。
（1）关注SMA儿童的剖析发展和社会功能。SMA患儿出现通顺拦阻往往早于其身手、行动和言语发育，通顺拦阻所导致的行径受限，可能进而影响儿童的精表情怀及社会剖析的发展［12］。但有接洽裸露，部分SMA 1~3型患儿的剖析功能与正常儿童并无显赫相反，其原因可能在于SMA患者通过培养以环境为中介的剖析技能，弥补了肉体劣势形成的限定。也有接洽裸露，SMA 1型患儿谨防力和推论功能受损风险可能更大。因此，对患儿进行详尽性神用情怀监测是相等必要的，监测内容可包括：门径化神用情怀学测试，以及针对患儿的剖析发展、学习技能、社会功能、心绪调整和行动调度身手进行访谈评估。基于以上评估赶走，并结合患儿的详尽医学情况，实时为患儿制订适当患儿需乞降场地的家庭或学校教养贪图，提供可适合的教养环境，包括提供必要的征战，配备相应的照看东谈主员和时间，保证交通便利性等。如期由临床大夫、校医务东谈主员和患者家属共同爱戴更新，以保证患儿更好地向成年期过度。
（2）舒徐治愈服务。将舒徐治愈服务纳入SMA患儿日常照看［12-13］。在医疗照看过程中，应试虑并尊重患儿的心绪感受。举例，腰椎穿刺前、中、后往往会出现应激反应、慌张反应或畏忌，可实施特定的救济特性怀打扰，包括通过凝听孩子喜爱的童话故事或卡通主题音乐，进行情境游戏和真谛的谜语测验等，漫步谨防力，可灵验减轻儿童及父母的慌张，也可聘用正念治愈，匡助儿童缓解慌张，减轻心事。
（3）临终关怀。为处于临床最后期的SMA患儿提供临终关怀的基础在于患儿的症状料理和对患者过火家庭的情怀救济［35］。常常，呼吸贫乏及心事料理、养分和体位照看是患儿临终时主要临床需求，应当积极加强打扰，缓解患儿恶运，必要时可提高药物剂量及给药频率。如对症治愈在减轻恶运方面无效，则可商量深度舒徐率性。此时为患儿家属提供情怀救济至关迫切。在情怀方面，可使用遗志清单等时间，和患者交流临终前的愿望，举例，穿什么衣服、是否有出门旅行的愿望及记忆的事情和心愿等。此外，应与患者提前交流对有创治愈和抢救的魄力。商量到患儿如果在家中死字，对家庭成员的情怀影响可能愈加合手久，且莫得医护东谈主员救济，患儿父母在心绪上更难承受，可与患儿过火家属交流，提前取舍患儿死字的地点。
此外，应为家属提供居家照看方面的联系资源和西席，如吸痰、体位照看等培训。
6.3.2.2 SMA成东谈主患者 SMA成东谈主患者的情怀健康水平可通过加多患者的社会参与及对基本情怀需求的舒适来擢升。其中，基本情怀需求包括自主性（如有限的独处性，可过自主的生活）、社会联系性（如社会发展、污辱感）、身手（如自我限制、自信、有社会价值）等［36］。在尝试匡助患有慢性、恐吓生命的躯体疾病患者时，应选定以救济性的、资源取向情怀打扰为主的治愈设施，匡助患者发现资源，处置问题，获取救济，灵验舒适自己需求，如资源清单时间。要求允许的情况下，可在精表情怀专科东谈主员的指导下，开展患者或患者家属群体间的相互救济，如互助会、团体治愈等。
6.3.2.3 SMA患者家属及照护者 在儿童患者中，应关注患病儿童的昆季姐妹群体［37］。接洽裸露，该群体出现行动问题、低无礼、社会孤单和出现抑郁、慌张等情怀拦阻的风险加多，原因可能包括对父母照顾患儿的不悦、过多的家庭工作等。大夫应在家庭布景下领路疾病对 SMA 患儿过火昆季姐妹的不同影响。SMA是一种缓缓致残的疾病，需要通盘家庭成员进行危机料理和情怀打扰，匡助家庭成员应答家东谈主丧失功能的悲伤及可能早逝的预期。非精表情怀科大夫不错使用种种情怀评估用具，如PHQ-9、GAD-7等心绪筛查用具、事件影响量表等评价亲东谈主患病对家属情怀的影响，以及无礼和社会孤单问题的联系筛查用具，评价相眷注理贪图［35］。
SMA患者照顾者的情怀困扰和职守感与患者的疾病特征（即肉体和行动问题）关系，也与照护者自己特征关系，如其应答方式、是否发现照护中的积极真谛等。跟着疾病进展，SMA患者对照护者的情怀和生理需求加多，照护者必须承担工作，接纳亲东谈主的疾病和行将离世的现实。此外，还可能濒临阻拦联系常识和技能的问题，如调换疾病和死字、处理患者行动变化、处理我方心绪或抒发我方的界限等。
当对照护者进行情怀打扰时，不错聘用一般特性怀救济、资源取向情怀打扰，以及领受和承诺剖析行动疗法等，饱读舞照护者明确生活中的迫切价值和真谛，以匡助其更好地适合现实情况、陆续生活，并擢升情怀健康水平。
推选成见：针对不同庚齿、不同病情阶段的患者过火家庭成员不同的情怀需求，赐与救济，成心于提高SMA家庭的合座生活质地（Ⅱ级推选，D级左证）。
（本部分握管东谈主：姜忆南 洪霞）
参 考 文 献
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剪辑 | 郝恺雯 董雪
监制 | 李林康日本AV
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